Pada 1998, Hamzah menjadi Menteri Negara Investasi/Kepala Badan Koordinasi Penanaman Modal (BKPM) dalam kabinet Presiden Habibie, namun ia mengundurkan diri pada 10 Mei 1999.
Tanggal 29 Oktober 1999, ia diangkat menjadi Menteri Koordinator Bidang Kesejahteraan Rakyat dan Pengentasan Kemiskinan dalam kabinet Gus Dur, meski kemudian dicoret dari posisinya. Pada 26 Juli 2001, Hamzah terpilih sebagai Wakil Presiden Republik Indonesia setelah Megawati naik menjadi Presiden menggantikan Abdurrahman Wahid.
Selama karier politiknya, Hamzah memimpin PPP, partai yang merupakan gabungan dari empat partai Islam: Partai Nahdlatul Ulama, Partai Muslimin Indonesia, Partai Syarikat Islam Indonesia, dan Partai Islam Perti.
Hamzah Haz juga pernah menjabat berbagai posisi penting lainnya seperti Anggota DPRD Tk I Kalimantan Barat (1968-1971), Anggota DPR RI (1971-2001), dan Wakil Ketua DPR (1999-2001). Ia juga aktif sebagai Asisten Dosen di Universitas Tanjungpura Pontianak (1968-1971) dan Ketua Badan Pemeriksa Induk Koperasi Kopra Indonesia (1965-1970).